Knobelsdorff wurde 1699 in Kuckädel, einer kleinen Ortschaft in der Nähe von Crossen an der Oder geboren. Wie zu dieser Zeit üblich, wurde er zunächst Offizier in der preußischen Armee. Aufgrund seiner instabilen Gesundheit quittierte er den Dienst und wandte sich der Malerei zu.Sein Lehrmeister war der Franzose Antoine Pesne. Nach Studienreisen durch Italien und Frankreich berief Friedrich II. im Jahre 1740 von Knobelsdorff an seinen Hof und ernannte ihn zum Oberintendanten Schlösser und Gärten.

Die Hauptwerke dieses Baumeisters sind der neue Flügel des Charlottenburger Schlosses (1740 - 1743), das Berliner Opernhaus (1741 - 1743), der Umbau und die Kolonnaden des Potsdamer Stadtschlosses (1744 - 1751) und nicht zu vergessen der Bau des Schlosses Sanssouci (1745 - 1747). Als Baumeister schuf v. Knobelsdorff feingliedrig klassizistische Bauten, deren Innendekoration mit Rokoko - Ornamenten ausgestattet wurden. Der Maler, Gartenarchitekt und Baumeister Wenzeslaus von Knobelsdorff verstarb am 16. September des Jahres 1753 in Berlin.